Метотрексат Ebeve за инжекции - инструкции за употреба

Основен Артрит

УКАЗАНИЯ
относно медицинската употреба на лекарство за медицинска употреба

Регистрационен номер:

Търговско наименование на лекарството:

Международно непатентно име:

Доза от:

Състав за 1 ml:

Описание:

бистър жълт разтвор.

Фармакотерапевтична група:

ATX код: L01BA01.

Фармакологични свойства

Антинеопластично, цитостатично средство от групата на антиметаболитите - аналози на фолиева киселина, която има имуносупресивни и противовъзпалителни ефекти.
Инхибира дихидрофолат редуктазата, която участва в редукцията на дихидрофолиевата киселина до тетрахидрофолиева киселина (носител на въглеродни фрагменти, необходими за синтеза на пуринови нуклеотиди и техните производни). Инхибира синтеза, възстановяването на ДНК и клетъчната митоза (във фазата на синтез). Тъканите с висока клетъчна пролиферация са особено чувствителни към действието на метотрексат: туморна тъкан, костен мозък, епителни клетки на лигавиците, ембрионални клетки. Когато клетъчната пролиферация на злокачествени тъкани е по-голяма, отколкото в повечето нормални тъкани, метотрексат може да причини злокачествени аномалии на растежа без необратимо увреждане на нормалната тъкан.

Механизмът на действие при ревматоиден артрит е свързан с имуномодулиращия и противовъзпалителен ефект на лекарството и се дължи на индуцирането на апоптоза на бързо пролифериращи клетки (активирани Т-лимфоцити, фибробласти, синовиоцити), инхибиране на синтеза на противовъзпалителни цитокини (интерлевкин (IL) -1), тумор некрозис фактор алфа цитокини IL-4, IL-10 и потискане на активността на металопротеинази.

При пациенти с ревматоиден артрит, употребата на метотрексат намалява симптомите на възпаление (болка, подуване, скованост), но има ограничени изследвания с продължителна употреба на метотрексат (по отношение на способността да се поддържа ремисия при ревматоиден артрит). При псориазис скоростта на растеж на кератиноцитите в псориатичните плаки се увеличава в сравнение с нормалната пролиферация на кожни клетки. Тази разлика в клетъчната пролиферация е в основата на използването на метотрексат при псориазис..

Фармакокинетика

При интрамускулно приложение максималната концентрация на метотрексат в кръвната плазма се достига в рамките на 30-60 минути. Пациентите с левкемия се характеризират с широка интериндивидуална вариабилност, варираща от 1 до 3 часа. Относителната бионаличност при пациенти с ревматоиден артрит е сравнима след интрамускулно или подкожно инжектиране при използване на същите дози от лекарството. Системната абсорбция на метотрексат след приложение под кожата на корема и бедрото е еднаква.
След интравенозно приложение първичното разпределение е 0,18 L / kg (18% от телесното тегло). Разпределение на дозата за насищане - около 0,4-0,8 l / kg (40% - 80% от телесното тегло).

Около 50% от метотрексата се свързва с протеините в кръвната плазма, главно албумин. Конкурентно изместване е възможно, когато се използва едновременно със сулфонамиди, салицилати, тетрациклини, хлорамфеникол, фенитоин.

Метотрексат не преминава кръвно-мозъчната бариера, когато се използва в терапевтични дози. Висока концентрация на метотрексат в централната нервна система може да бъде постигната с интратекално приложение.

Метотрексатът претърпява чернодробен и вътреклетъчен метаболизъм с образуването на фармакологично активна полиглутаминова форма, която също инхибира синтеза на дихидрофолат редуктаза и тимидин. Малки количества полиглутамат метотрексат могат да останат в тъканите за дълъг период от време. Задържането и удължаването на действието на активните метаболити на лекарството се различават в зависимост от вида на клетките, тъканите и туморите.

Средният полуживот на елиминиране, когато се използва метотрексат в доза по-малка от 30 mg / m 2, е 6-7 часа. При пациенти, получаващи високи дози метотрексат, полуживотът е от 8 до 17 часа..

От 80 до 90% от приетата доза се екскретира непроменена чрез гломерулна филтрация и тубулна секреция в рамките на 24 часа. Не повече от 10% или по-малко от приложената доза се екскретира с жлъчка, последвано от реабсорбция в червата.

Бъбречна дисфункция, тежък асцит или транссудат, както и едновременната употреба на лекарства като слаби органични киселини, които също се подлагат на тубулна секреция, могат значително да увеличат концентрацията на метотрексат в серума. Според разпределението метотрексатът се натрупва в черния дроб, бъбреците и далака под формата на полиглутамати и може да се задържи в тези органи в продължение на няколко седмици или месеци.

При деца Децата, които са получавали метотрексат за лечение на остра лимфоцитна левкемия (6,3 до 30 mg / m²) или ювенилен идиопатичен артрит (3,75 до 26,2 mg / m²), са имали терминален полуживот от 0,7 съответно до 5,8 часа и 0,9 до 2,3 часа.

Показания за употреба

  • трофобластни тумори;
  • остра левкемия (особено лимфобластни и миелоидни варианти);
  • невролевкемия;
  • неходжкинови лимфоми, включително лимфосарком;
  • рак на гърдата, плоскоклетъчен карцином на главата и шията, рак на белия дроб, рак на кожата, рак на маточната шийка, рак на вулвата, рак на хранопровода, рак на бъбреците, рак на пикочния мехур, рак на тестисите, рак на яйчниците, рак на пениса, ретинобластом, медулобластом;
  • остеосарком и сарком на меките тъкани;
  • гъбична микоза (напреднали стадии);
  • тежък псориазис, псориатичен артрит, ревматоиден артрит, ювенилен хроничен артрит, дерматомиозит, системен лупус еритематозус, анкилозиращ спондилит (ако стандартната терапия е неефективна).

Противопоказания

  • свръхчувствителност към метотрексат и / или друг компонент на лекарството;
  • тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс по-малък от 30 ml / min);
  • тежка чернодробна недостатъчност;
  • злоупотребата с алкохол;
  • анамнеза за нарушения на хемопоетичната система (по-специално хипоплазия на костния мозък, левкопения, тромбоцитопения или клинично значима анемия);
  • тежки остри и хронични инфекциозни заболявания като туберкулоза и ХИВ инфекция;
  • съпътстваща ваксинация с живи ваксини;
  • орални язви, пептична язва на стомашно-чревния тракт в активна фаза;
  • бременност;
  • лактационен период;
  • едновременна употреба на метотрексат в доза 15 mg / седмица или повече с ацетилсалицилова киселина.

Да се ​​използва с повишено внимание, ако пациентите имат нарушена чернодробна и бъбречна функция, захарен диабет, затлъстяване и предходна терапия с хепатотоксични лекарства, дехидратация, асцит, инхибиране на костномозъчната хемопоеза, плеврален или перитонеален излив, паразитни и инфекциозни заболявания с вирусна, гъбична или бактериална природа - риск от развитие на тежка форма генерализирано заболяване (в момента или наскоро прехвърлено, включително скорошен контакт с пациент) - херпес симплекс, херпес зостер (виремична фаза), варицела, морбили; амебиаза; стронгилоидоза (установена или подозирана); подагра (включително анамнеза) или уратна нефроуролитиаза (включително анамнеза), инфекции и възпаление на устната лигавица, повръщане, диария, язва на стомаха и дванадесетопръстника, улцерозен колит, обструктивни стомашно-чревни заболявания чревно-чревния тракт, предшестваща химиотерапия или лъчетерапия, астения, ацидурия (рН на урината по-малко от 7), при деца и пациенти в напреднала възраст.

Приложение по време на бременност и по време на кърмене

Ако по време на лечение с метотрексат настъпи бременност, е необходимо да се консултирате със специалисти относно риска от неблагоприятни ефекти на метотрексат върху плода.

Пациенти в репродуктивна възраст (както жени, така и мъже) трябва да използват ефективна контрацепция по време и най-малко 6 месеца след края на лечението с Метотрексат-Ебеве.

Метотрексат преминава в кърмата в концентрации, които са вредни за кърмачето. Следователно, по време на лечението с метотрексат, кърменето трябва да бъде спряно..

Начин на приложение и дозировка

Лекарството Methotrexate-Ebeve в дозирана форма, инжекционен разтвор, може да се прилага интрамускулно, подкожно, интравенозно, интраартериално или интратекално.
Дози от лекарството над 100 mg / m 2 се прилагат само интравенозно! Разтворът се разрежда предварително с 5% разтвор на декстроза. Когато се използват високи дози от лекарството (над 100 mg / m 2), последващото приложение на калциев фолинат е задължително.

Метотрексат за лечение на ревматични заболявания или кожни заболявания трябва да се използва само веднъж седмично.!
Неправилната употреба на метотрексат може да доведе до развитие на сериозни нежелани ефекти, включително фатални.

Използват се следните режими на дозиране:

Трофобластни тумори:
15-30 mg интрамускулно, дневно в продължение на 5 дни на интервали от една или повече седмици (в зависимост от признаците на токсичност). Или 50 mg 1 път на 5 дни с интервал от поне 1 месец. Курсовете за лечение обикновено се повтарят 3 до 5 пъти до обща доза от 300-400 mg. Твърди тумори: в комбинация с други антинеопластични лекарства 30-40 mg / m 2 интравенозна струя веднъж седмично.

Левкемии и лимфоми: 200-500 mg / m2 чрез интравенозна инфузия веднъж на 2-4 седмици.

Невролевкемия: 12 mg / m 2 интратекално за 15-30 секунди 1 или 2 пъти седмично.

При лечение на деца дозата се избира в зависимост от възрастта на детето: на деца на възраст под 1 година се предписват 6 mg, деца на възраст 1 година - 8 mg, деца на възраст 2 години - 10 mg, деца на възраст 3 години и повече - 12 mg. Преди приложение, цереброспиналната течност трябва да се отстрани в обем, приблизително равен на обема на лекарството, което ще се прилага. За интратекално приложение метотрексат се разрежда до концентрация 1 mg / ml в 0,9% изотоничен разтвор на натриев хлорид. Интратекал трябва да се прилага с повишено внимание.

Превишаването на препоръчителната доза при интратекално приложение значително увеличава риска от тежка токсичност.
Внимание: Не прилагайте калциев фолинат интратекално!

Гъбична микоза: интрамускулно, 50 mg веднъж седмично или 25 mg 2 пъти седмично на ден в продължение на няколко седмици или месеци. Намаляването на дозата или отмяната на приложението на лекарството се определя от отговора на пациента и хематологичните параметри.

Дерматомиозит: възрастни 7,5-15 mg седмично; деца 2,5-7,5 mg седмично. В бъдеще дозата се намалява, докато се достигне най-ниската ефективна доза и се използва дълго време, в продължение на месеци, в комбинация с поддържаща доза глюкокортикостероиди.

Системен лупус еритематозус: възрастни, 15 mg седмично; деца 7,5-10 mg / m 2. Курсът на лечение е 6-8 седмици, след което се прилага поддържаща доза в продължение на много месеци.

Псориазис и псориатичен артрит: седмица преди започване на лечението се препоръчва да се приложи парентерална тестова доза от 5-10 mg метотрексат за откриване на реакция на непоносимост.
Препоръчителната начална доза е 7,5 mg метотрексат 1 път седмично интрамускулно, интравенозно или подкожно. Дозата трябва постепенно да се увеличава, като максималната доза не надвишава 30 mg метотрексат на седмица. Отговорът на лечението обикновено се проявява в рамките на 2-6 седмици след започване на лечението. Когато се постигне оптималният клиничен ефект, намаляването на дозата започва, докато се достигне най-ниската ефективна доза.

Ревматоиден артрит: Началната доза обикновено е 7,5 mg веднъж седмично, която се прилага едновременно интравенозно, интрамускулно или подкожно. За постигане на оптимален ефект седмичната доза може постепенно да се увеличава (2,5 mg на седмица), докато не трябва да надвишава 20 mg. Когато се постигне оптимален клиничен ефект (обикновено 4-8 седмици след започване на терапията), трябва да се започне намаляване на дозата, докато се достигне най-ниската ефективна поддържаща доза.
Оптималната продължителност на терапията не е установена; във всеки случай продължителността на терапията се определя от лекаря.

Ювенилен хроничен артрит: при деца под 16-годишна възраст в доза 10-20 mg / m 2 веднъж седмично. Обикновено ефективната доза е 10-15 mg / m 2 на седмица. Първоначално лекарството се използва в половината от дозата. Ако се понася добре, пълната доза се използва за една седмица. При деца и юноши, ако е необходимо парентерално приложение на лекарството, поради факта, че наличните данни за безопасността на интравенозното приложение са ограничени, трябва да се използва подкожен или интрамускулен път на приложение. Поради ограничените данни за ефикасността и безопасността на метотрексат при деца под 3-годишна възраст, не се препоръчва употребата на лекарството при тази група пациенти. Когато се използва метотрексат при деца като имуносупресивна терапия (при псориазис, ревматоиден артрит, ювенилен хроничен артрит, дерматомиозит и системен лупус еритематозус), трябва внимателно да се обмисли съотношението полза / риск.

Как да използвате спринцовката (предварително напълнена)
Подкожно.
Инжекционната игла, включена в опаковката, е предназначена само за подкожно приложение на лекарството Methotrexat-Ebeve.
Предварително напълнената спринцовка е оборудвана със специална автоматична система за защита на иглата.


Изберете място за инжектиране. За подкожно приложение изберете място, където можете да хванете 2-3 см гънка на кожата, обикновено в корема или бедрата, както е показано. Ако някой ви помогне, възможно е да инжектирате в предмишницата. Ако предвиденото място за инжектиране е коремът, тогава е необходимо да се оттегли най-малко 3 пръста на ширина от пъпа. Препоръчително е да редувате страните (ляво, дясно) на инжекциите, както и да избирате различни места по бедрата или корема.
Не инжектирайте лекарството подкожно близо до белези, натъртвания, зачервени или подути участъци или близо до слабините.
За да се сведе до минимум синините, се препоръчва да се избягват инжекции в кожата с видима мрежа от малки кръвоносни съдове. Отстранете вътрешната опаковка, съдържаща предварително напълнената спринцовка и иглата. Отворете вътрешната опаковка, като издърпате назъбения ъгъл. Извадете спринцовката.

Отстранете сивата гумена капачка от спринцовката, без да докосвате отворената вътрешност на спринцовката. Поставете спринцовката обратно във вътрешната опаковка, без да се страхувате, че жълтият разтвор може да се разлее.

Уверете се, че етикетът за защита е непокътнат.
Отстранете капачката, прикрепете иглата, без да сваляте защитния капак от нея, прикрепете иглата към спринцовката.
Преди да използвате спринцовката, предвиденото място за инжектиране трябва да бъде предварително дезинфекцирано.

Издърпвайки капачката (строго под прав ъгъл), свалете я. Не докосвайте обвивката на иглата. Оформете гънка на кожата с два пръста и с бързо движение вкарайте иглата напълно в кожата (приблизително под ъгъл от 90 градуса), докато защитният механизъм се прибере напълно. Бавно инжектирайте съдържанието на спринцовката под кожата си. Внимателно издърпайте иглата, след което тя автоматично ще се прибере в спринцовката.

Ако забележите кръв на мястото на инжектиране след отстраняване на иглата, нанесете памучен тампон на мястото на инжектиране, докато кръвта или лекарството се абсорбират. Незначителното кървене или изтичането на наркотици скоро ще спрат. Наложете превръзка, ако е необходимо. Не търкайте мястото на инжектиране.

Ако кожата стане жълта на мястото на инжектиране, не се притеснявайте, в рамките на един или два дни лекарството се абсорбира и цветът на кожата ще се нормализира. Това може да се дължи на неправилно подкожно инжектиране или недостатъчна дължина на иглата.

Пациенти с нарушена бъбречна функция се нуждаят от корекция на дозата в зависимост от креатининовия клирънс (с креатининов клирънс 30-50 ml / min, дозата се намалява с 50%, с креатининов клирънс по-малко от 30 ml / min, метотрексат е противопоказан).

При пациенти с нарушена чернодробна функция лекарството Метотрексат-Ебеве се използва с повишено внимание. Метотрексат не трябва да се използва, ако плазмената концентрация на билирубин е повече от 5 mg / dL (85,5 μmol / L).

Пациенти в напреднала възраст (над 65 години) може да се нуждаят от по-ниски дози метотрексат, тъй като функцията на черния дроб и бъбреците се влошава с възрастта, както и намаляване на фолатите в тялото.

Страничен ефект

Доброкачествени, злокачествени и неуточнени новообразувания (включително кисти и полипи)
рядко: лимфом;
много редки: синдром на туморен лизис.

Нарушения от страна на кръвта и лимфната система
много често: левкопения, тромбоцитопения;
често: анемия, панцитопения, агранулоцитоза;
рядко: мегалобластна анемия;
много редки: апластична анемия, лимфаденопатия и лимфопролиферативни заболявания, еозинофилия, неутропения, тежка прогресивна депресия на функцията на костния мозък.

Нарушения на имунната система
рядко: алергични реакции, анафилактичен шок, алергичен васкулит, треска, имуносупресия;
много редки: хипогамаглобулинемия.

Нарушения на метаболизма и храненето
рядко: захарен диабет.

Психични разстройства
рядко: депресия;
рядко: преходно увреждане на когнитивните функции, емоционална лабилност. Нарушения на нервната система
често: главоболие, повишена умора, сънливост, парестезия;
рядко: конвулсии, развитие на хемипареза, световъртеж (световъртеж), объркване, енцефалопатия / левкоенцефалопатия (включително смъртни случаи);
рядко: пареза, речеви нарушения, включително дизартрия и афазия, миелопатия (при интратекално приложение);
много редки: дискомфорт в главата, миастения гравис, болка в крайниците, перверзия на вкуса (метален вкус в устата), остър асептичен менингит със симптоми на менингизъм (парализа, повръщане), безсъние;
неизвестна честота: повишено налягане в гръбначния канал (след интратекално приложение), развитие на херния на гръбначния мозък (след интратекално приложение за перивентрикуларен лимфом).

Нарушения на органа на зрението
рядко: зрително увреждане (замъглено зрение, включително тежко зрително увреждане с неясна етиология);
много редки: периорбитален оток, блефарит, лакримация, фотофобия, конюнктивит, преходна слепота, загуба на зрение.

Сърдечни нарушения
рядко: артериална хипотония (понижаване на кръвното налягане);
много редки: перикардит, перикарден излив (включително сърдечна тампонада).

Съдови нарушения
рядко: васкулит;
рядко: тромбоемболични усложнения (включително артериална тромбоза, церебрална тромбоза, тромбофлебит, дълбока венозна тромбоза, тромбоза на ретиналната вена, белодробна емболия).

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
често: интерстициален пневмонит / алвеолит (включително фатален, независимо от дозата и продължителността на терапията с метотрексат). Симптоми, предполагащи потенциално сериозно нараняване на белите дробове от интерстициален пневмонит: суха, непродуктивна кашлица, диспнея, прогресираща до диспнея в покой, болка в гърдите, треска.
Ако се появят тези симптоми, лечението с метотрексат трябва да бъде спряно незабавно и инфекциите на долните дихателни пътища също трябва да бъдат изключени.
рядко: белодробна фиброза, плеврален излив;
рядко: фарингит, апнея, епистаксис;
много редки: хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ), реакции, подобни на бронхиална астма (придружени от кашлица, задух, отклонения в белодробните функционални тестове), пневмония, причинена от Pneumocystis carinii, остър белодробен оток;
неизвестна честота: дихателна парализа.

Стомашно-чревни разстройства
много често: стоматит, коремна болка, загуба на апетит, гадене и повръщане (особено през първите 24-48 часа след започване на лечението), диспепсия;
често: диария;
рядко: язва на лигавицата на стомашно-чревния тракт (GIT), кървене от стомашно-чревния тракт, панкреатит;
рядко: ентерит, гингивит, мелена, синдром на малабсорбция;
много редки: хематемеза (кърваво повръщане), токсичен мегаколон;
неизвестна честота: неинфекциозен перитонит.

Нарушения на черния дроб и жлъчните пътища
много често: повишена активност на "чернодробни" трансаминази, алкална фосфатаза, повишена концентрация на билирубин в кръвната плазма;
често: развитие на стеатоза, фиброза или цироза на черния дроб, хипоалбуминемия;
рядко: остър хепатит и други прояви на хепатотоксичност;
много редки: обостряне на хроничен хепатит, остра чернодробна дистрофия (включително на фона на остър херпетичен хепатит), остра чернодробна недостатъчност, чернодробна некроза.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан
често: екзантема, еритематозен обрив, сърбеж по кожата;
рядко: алопеция, мултиформен еритем (включително злокачествен ексудативен еритем [синдром на Stevens-Johnson]), токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell), херпетиформис на кожен обрив, фоточувствителност, уртикария, повишена пигментация на кожата, забавено заздравяване на рани;
рядко: акне, кожни язви, екхимоза, поява на възли по кожата, болезнени ерозии, псориатични плаки, пигментация на ноктите, онихолиза, увеличаване на размера на ревматоидни възли;
много редки: фурункулоза, телеангиектазия, остра паронихия, хидраденит; неизвестна честота: некроза на кожата (на мястото на инжектиране).
По време на терапията с метотрексат могат да се развият усложнения от псориатични възли поради излагане на ултравиолетова радиация.

От опорно-двигателния апарат и съединителната тъкан
рядко: артралгия, миалгия, остеопороза;
рядко: марш (умора) фрактура.

От бъбреците и пикочните пътища
много често: намален креатининов клирънс;
рядко: тежка нефропатия, бъбречна недостатъчност, цистит с язва на лигавицата на пикочния мехур, дизурия (нарушения на уринирането), олигурия, анурия;
рядко: хиперурикемия, повишаване на концентрацията на урея в кръвната плазма, повишаване на концентрацията на креатинин в кръвната плазма;
много редки: азотемия, хематурия, протеинурия.

Влияние върху бременността, следродилните и перинаталните състояния
рядко: фетални малформации;
рядко: преждевременно прекъсване на бременността;
много редки: смърт на плода.

Нарушения на гениталиите и гърдите
рядко: вагинит и улцерация на влагалищната лигавица;
рядко: менструални нарушения;
много редки: нарушения на сперматогенезата или узряването на яйцеклетката, импотентност, безплодие, загуба на либидо, преходна олигоспермия, необичайно вагинално течение, менструални нарушения, гинекомастия.

Нежелани реакции, произтичащи от интратекално приложение на метотрексат:
остър химичен арахноидит (клиничните прояви включват главоболие, дорзалгия, изтръпване на врата и треска), подостра миелопатия (пареза или параплегия при инервацията на един или повече от засегнатите гръбначни корени), хронична левкоенцефалопатия, чиито прояви включват объркване, повишена раздразнителност, сънливост, атаксия, деменция, гърчове и развитие на кома. Ако прогресират, тези токсичности могат да доведат до смърт на пациента..

Комбинираното използване на интратекално приложение на метотрексат и облъчване на мозъка увеличава риска от левкоенцефалопатия. След интратекално приложение на лекарството, състоянието на пациента трябва да се наблюдава внимателно за развитието на възможни признаци на невротоксичност (менингизъм, парализа, енцефалопатия).

Предозиране

В случай на предозиране не по-късно от час след приложението на метотрексат се прилага калциев фолинат (интравенозно или интрамускулно) в доза, равна или по-голяма от дозата на метотрексат. Въвеждането на калциев фолинат продължава, докато концентрацията на метотрексат в кръвния серум спадне под 10-7 mmol / l.

В случай на значително предозиране може да се наложи хидратация на тялото и алкализиране на урината (рН повече от 7), за да се предотврати утаяването на метотрексат и / или неговите метаболити в бъбречните тубули. Хемодиализата и перитонеалната диализа не подобряват елиминирането на метотрексат. Интензивната интермитентна хемодиализа, използваща високопоточни диализатори, позволява ефективно изчистване на метотрексат.

В случай на предозиране с интратекално приложение, веднага след откриване на предозиране, трябва да се правят многократни лумбални пункции, за да се осигури бързо оттичане на цереброспиналната течност, възможна е неврохирургична интервенция с вентрикулумбална перфузия. Всички тези процедури трябва да се извършват на фона на интензивна поддържаща терапия и системно приложение на големи дози калциев фолинат..

Взаимодействие с други лекарствени продукти

Вероятността от хепатотоксичен ефект на метотрексат се увеличава с редовната употреба на етанол и едновременната употреба на други хепатотоксични лекарства (например азатиоприн, лефлуномид, сулфасалазин, ретиноиди). Комбинираната терапия с метотрексат и лефлуномид увеличава честотата на панцитопения и хепатотоксични ефекти.

Пеницилините, ципрофлоксацин, цефалотин, гликопептидите могат да намалят бъбречния клирънс на метотрексат, в резултат на което концентрацията му в кръвната плазма може да се увеличи и токсичният ефект върху хематопоетичната система и стомашно-чревния тракт може да се увеличи.

Пробенецидът, слабите органични киселини (например бримкови диуретици) и пиразолите (фенилбутазон) могат да забавят елиминирането на метотрексат, което може да доведе до повишаване на концентрацията му в кръвната плазма и да увеличи хематологичната токсичност.

Рискът от токсични ефекти на метотрексат се увеличава в случай на комбинирана употреба с нестероидни противовъзпалителни лекарства или салицилати, особено при пациенти с нарушена бъбречна функция. Ако е необходимо, едновременната употреба трябва да проследява периферната кръвна картина (преброяване на кръвните клетки) и бъбречната функция.

При съпътстваща терапия с лекарства, които могат да имат неблагоприятен ефект върху костния мозък (например сулфонамиди, триметоприм / сулфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), трябва да се има предвид възможността за развитие на по-изразени хематологични нарушения. Описано развитието на панцитопения при използване на метотрексат в комбинация с ко-тримоксазол или пириметамин.

При съпътстваща терапия с лекарства, които причиняват дефицит на фолиева киселина (напр. Триметоприм / сулфаметоксазол), токсичният ефект на метотрексат може да се увеличи.

Едновременната употреба на индиректни антикоагуланти и понижаващи липидите лекарства (холестирамин) повишава токсичността на метотрексат.

Повишава концентрацията на пикочна киселина в кръвта, поради което при лечение на пациенти със съпътстваща хиперурикемия и подагра може да се наложи коригиране на дозата на противоподагра (алопуринол, колхицин, сулфинпиразон); употребата на урикозурични лекарства против подагра може да увеличи риска от развитие на нефропатия, свързана с повишено производство на пикочна киселина по време на лечение с метотрексат (ако е необходимо, едновременната употреба на алопуринол е за предпочитане).

При комбинираната употреба на антиревматични лекарства (например златни соли, пенициламини, хидроксихлорохини, азатиоприн, циклоспорин) и метотрексат, токсичният ефект на последния не се увеличава. В случай на едновременна употреба на сулфасалазин и метотрексат, ефектът от последния може да се усили поради инхибиране на синтеза на фолиева киселина.

При комбинираната употреба на метотрексат и инхибитори на протонната помпа (например омепразол или пантопразол), бъбречното елиминиране на метотрексат може да се забави и пантопразолът може да инхибира бъбречното елиминиране на метаболита 7-хидроксиметотрексат, което в един случай е придружено от развитие на миалгия и тремор.

По време на лечението с метотрексат избягвайте прекомерната консумация на напитки, съдържащи кофеин и теофилин (кафе, сладки напитки, съдържащи кофеин, черен чай). Метотрексат намалява клирънса на теофилин.

Необходимо е да се вземе предвид фармакокинетичното взаимодействие между метотрексат и флуклоксацилин и антиепилептични лекарства (концентрацията на метотрексат в кръвта намалява), флуороурацил (полуживотът на флуороурацил се увеличава).

В случай на комбинирана употреба с други цитостатици, клирънсът на метотрексат може да намалее.

Лекарствата и други продукти, съдържащи фолиева или фолинова киселина (включително мултивитамини), могат да намалят ефективността на лекарствената терапия (като същевременно намалят токсичния ефект на метотрексат).

Поради конкурентното свързване с кръвните плазмени протеини с едновременната употреба на метотрексат, токсичността на метотрексат може да се увеличи на фона на употребата на производни на амидопирин, пара-аминобензоена киселина, барбитурати, доксорубицин, орални контрацептиви, фенилбутазон, фенитоин, пробенеквилицирацилицилати, саламицилателати, саламицилателати.

Няколко пациенти с псориазис или гъбична микоза, лекувани с метотрексат в комбинация с PUVA терапия (метоксален и ултравиолетово лъчение), са диагностицирани с рак на кожата.

Комбинацията с лъчева терапия може да увеличи риска от некроза на меките тъкани.

Метотрексат може да намали имунологичния отговор на ваксинацията. При едновременна употреба с жива ваксина могат да се развият тежки антигенни реакции. Аспарагиназата намалява тежестта на антитуморния ефект на метотрексат чрез инхибиране на клетъчната репликация.

Анестезия с азотен оксид може да доведе до непредсказуема тежка миелосупресия и стоматит.

Амиодарон може да допринесе за улцерация на кожата.

Едновременната употреба на меркаптопурин и метотрексат увеличава плазмената концентрация и бионаличността на първия, вероятно поради инхибирането на метаболизма му. При съвместна терапия може да се наложи коригиране на дозата меркаптопурин.

Пероралният неомицин може да намали абсорбцията на перорален метотрексат.

Употребата на холестирамин може да повлияе на чернодробно-чревната рециркулация на метотрексат, увеличавайки елиминирането на лекарството.

Лекарства, които могат да причинят дефицит на фолиева киселина (сулфонамиди, триметоприм / сулфаметоксазол) в организма или да намалят тубулната секреция (ципрофлоксацин, параминобензоена киселина, нестероидни противовъзпалителни лекарства, пробенецид, салицилати, сулфонамиди, слаби органични киселини) могат да увеличат миелосупресивния ефект.

Комбинираната употреба на метотрексат и глюкокортикостероиди може да провокира развитието на дисеминирана херпесна инфекция, развитието на постхерпетична невралгия.

На фона на съвместната терапия с цитарабин се увеличава рискът от нежелани събития от страна на нервната система, включително главоболие, парализа, кома, подобни на инсулт епизоди.

Предписването на прокарбазин с високи дози метотрексат увеличава риска от бъбречно увреждане.

специални инструкции

Като взема предвид възможността за развитие на тежки токсични реакции, включително фатални, лекарят трябва да информира пациента подробно за възможния риск и необходимите предпазни мерки. Метотрексат, особено в средни до високи дози, трябва да се използва само при пациенти с потенциално животозастрашаващи злокачествени заболявания. Описани са случаи на фатални прояви на токсичност по време на лекарствена терапия. Отмяната на метотрексат не винаги води до пълно разрешаване на нежеланите явления.

Безопасността и потенциалните ползи от употребата на високи дози метотрексат извън одобрените показания не са установени.

По време на лечението с Метотрексат-Ebeve, пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани, за да се открият ранни признаци на възможни токсични ефекти и нежелани ефекти. Когато използва лекарството за неонкологични показания, пациентът трябва да обърне специално внимание на факта, че лекарството не се приема ежедневно, а веднъж седмично..

Преди започване на лечение с Метотрексат-Ебеве или при възобновяване на терапията след почивка е необходимо да се проведе клиничен кръвен тест с изчисляване на левкоцитната формула и броя на тромбоцитите, да се оцени активността на "чернодробните" трансаминази, концентрацията на билирубин, албумин в кръвната плазма, концентрацията на пикочна киселина в кръвната плазма и бъбречната функция уреен азот, креатининов клирънс и / или плазмен креатинин), както и рентгенова снимка на гръдния кош. При наличие на клинични показания се предписват проучвания за изключване на туберкулоза и вирусен хепатит.

Предписването на високи дози метотрексат е възможно само ако концентрацията на креатинин в кръвната плазма е нормална. Ако има повишаване на концентрацията на креатинин, дозата на лекарството трябва да се намали; ако концентрацията на креатинин се увеличи с повече от 2 mg / dL, лекарството не трябва да се използва.

Левкопенията и тромбоцитопенията обикновено се развиват в рамките на 4 до 14 дни след приложението на метотрексат. Понякога се отбелязва развитието на втората левкопенична фаза, която се развива в период от 12 до 21 дни.

При пациенти в напреднала възраст е описано развитието на мегалобластна анемия на фона на продължителна терапия с метотрексат.

По време на лечението с Метотрексат-Ebeve (месечно през първите 6 месеца и поне на всеки 3 месеца след това, с увеличаване на дозите е препоръчително да се увеличи честотата на изследванията), се провеждат следните проучвания:

1. Изследване на устната кухина и фаринкса за откриване на промени в лигавиците.

2. Кръвен тест с определяне на левкоцитна формула и брой тромбоцити. Дори когато се използва в обичайни терапевтични дози, метотрексат може внезапно да причини хемопоетично потискане. В случай на значително намаляване на броя на левкоцитите или тромбоцитите, лечението с Метотрексат-Ебеве незабавно се спира и се предписва симптоматична поддържаща терапия. Пациентите трябва да бъдат инструктирани незабавно да съобщават на лекаря си за всички признаци и симптоми, предполагащи инфекция. При съпътстваща или проведена преди това терапия с хематоксични лекарства (например лефлуномид), лъчетерапия е необходимо внимателно да се следи броят на левкоцитите и тромбоцитите в кръвта. Ако е необходимо, направете биопсия на костен мозък.

3. Функционални тестове за чернодробна функция. На фона на продължителна употреба на метотрексат е възможно развитието на остър хепатит и явленията на хронична хепатотоксичност (фиброза и цироза на черния дроб). Особено внимание трябва да се обърне на идентифицирането на признаци на увреждане на черния дроб. Лечението с Метотрексат-Ebeve не трябва да започва или трябва да се спира, ако се открият необичайни чернодробни функционални тестове или чернодробна биопсия. На фона на лекарствената терапия е възможно 2-3 пъти преходно увеличение на активността на "чернодробните" трансаминази, като правило, асимптоматично. Като правило това не е причина за промяна на режима на лечение, обикновено показателите се нормализират в рамките на две седмици, след което лечението може да бъде възобновено по решение на лекаря. В случай на постоянно повишаване на активността на "чернодробните" трансаминази, е необходимо да се намали дозата или да се прекрати лечението с Метотрексат-Ебеве. Тъй като лекарството Methotrexate-Ebeve има токсичен ефект върху черния дроб, по време на лечението с лекарството, други хепатотоксични лекарства не трябва да се използват без очевидна необходимост. Трябва също да избягвате или значително да намалите приема на етанол. Особено внимателно наблюдавайте активността на "чернодробните" ензими при пациенти, получаващи съпътстваща терапия с други хепатотоксични и хематотоксични лекарства (по-специално лефлуномид).

В случай на продължително лечение, особено тежки форми на псориазис, включително псориатичен артрит, поради възможния хепатотоксичен ефект на метотрексат, като се има предвид, че могат да се развият фиброзни и / или циротични промени на фона на нормални чернодробни тестове, чернодробна биопсия е необходима в следните случаи:
1. Чернодробната биопсия не е показана при пациенти без рискови фактори преди достигане на обща кумулативна доза от 1,0-1,5 g.
2. На фона на наличието на такива рискови фактори като злоупотреба с алкохол, трайно повишаване на активността на "чернодробните" трансаминази, хроничен вирусен хепатит, фамилна анамнеза за чернодробно заболяване, както и за пациенти с по-малко значими рискови фактори като захарен диабет, затлъстяване, анамнестични данни за при излагане на хепатотоксични лекарства / химикали, трябва да се направи чернодробна биопсия 2-4 месеца след започване на лечението. След достигане на кумулативна обща доза от 1,0-1,5 g се препоръчва втора чернодробна биопсия.

Чернодробна биопсия не е показана при пациенти в напреднала възраст; при пациенти с активни остри заболявания (например дихателната система); при пациенти с противопоказания за чернодробна биопсия (например нестабилна хемодинамика, промени в параметрите на коагулограмата); при пациенти с лоша прогноза по отношение на продължителността на живота. Ако чернодробната биопсия разкрие само малки промени (степен I, II или IIIa по скалата на Roenigk), е възможно да се продължи терапията с метотрексат, при внимателно проследяване на състоянието на пациента. Лекарството трябва да се преустанови, ако се открият умерени или тежки промени (IIIb и IV градуса по скалата на Roenigk), или в случай на отказ да се направи чернодробна биопсия на пациент, който има постоянно нарастване на активността на "чернодробните" трансаминази. Ако се установи умерена фиброза или цироза на черния дроб, метотрексат трябва да се преустанови; в случай на минимална фиброза се препоръчва повторна чернодробна биопсия след 6 месеца. Промени като мастна дегенерация на черния дроб или леко възпаление на порталните вени са доста често срещано откритие при чернодробна биопсия при пациенти, получаващи метотрексат. Въпреки че идентифицирането на такива промени по правило не е причина за вземане на решение относно неподходящото или прекратяване на терапията с метотрексат, трябва да се внимава при лечението на такива пациенти.

4. Функционални бъбречни тестове и тестове на урина. Тъй като лекарството Метотрексат-Ебеве се екскретира главно през бъбреците, при пациенти с нарушена бъбречна функция може да се наблюдава повишаване на концентрацията на метотрексат в кръвната плазма, което може да доведе до тежки нежелани реакции. Необходимо е внимателно да се следи състоянието на пациенти, които могат да имат нарушена бъбречна функция (например пациенти в напреднала възраст). Това е особено важно в случай на съпътстваща терапия с лекарства, които намаляват екскрецията на метотрексат, които имат неблагоприятен ефект върху бъбреците (по-специално нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС)) или върху хематопоетичната система. Описани са случаи на развитие на тежки нежелани реакции при пациенти, приемащи НСПВС по време на терапия с метотрексат (особено във високи дози), включително случаи на развитие на тежко потискане на хемопоезата на костния мозък, апластична анемия, увреждане на стомашно-чревния тракт и смърт..

5. Изследване на дихателната система. Необходимо е внимателно да се наблюдават симптомите на възможно развитие на нарушена белодробна функция и, ако е необходимо, да се предписват подходящи изследвания за проследяване на белодробната функция. Появата на подходящи симптоми (особено суха, непродуктивна кашлица) по време на лечението с Метотрексат-Ебеве или развитието на неспецифичен пневмонит може да показва потенциална опасност от увреждане на белите дробове. В такива случаи лекарството Метотрексат-Ебеве трябва да бъде отменено и пациентът трябва да бъде внимателно изследван. Въпреки че клиничната картина може да варира, в типичните случаи, когато симптомите на дихателната система са причинени от употребата на лекарството Methotrexate-Ebeve, има повишаване на телесната температура, кашлица с задух, хипоксемия и белодробни инфилтрати при рентгенови лъчи. Увреждане на белите дробове, причинено от употребата на метотрексат, може да възникне, независимо от продължителността на употребата на лекарството, използваните дози (описани са случаи на развитие на белодробни увреждания при използване на метотрексат в ниски дози, включително 7,5 mg / седмично). При диференциална диагноза трябва да се изключи инфекциозният характер на заболяването. На фона на терапията с метотрексат е възможно да се развият потенциално опасни (до смърт) опортюнистични инфекции, включително пневмоцистна пневмония. Пневмонията на Pneumocystis carinii трябва да бъде изключена, ако се развият респираторни симптоми при пациент, получаващ метотрексат..
Ако дозата на лекарството се увеличи, честотата на прегледите трябва да се увеличи. Поради имуносупресивния ефект на метотрексат е необходимо да се откаже имунизацията (ако не е одобрена от лекаря) по време на лечението с лекарството и в интервала от 3 до 12 месеца след края на приема на лекарството; членовете на семейството, живеещи с пациента, не трябва да се имунизират с пероралната ваксина срещу полиомиелит (пациентът трябва да избягва контакт с хора, получили полиомиелитната ваксина или да носят защитна маска, която покрива носа и устата).

Ако по време на терапията с метотрексат се забележат симптоми на стоматит или диария, хемоптиза, мелена или появата на кръвни примеси в изпражненията, е необходимо незабавно да се прекрати приема на лекарството поради високия риск от развитие на потенциално фатални усложнения, като хеморагичен ентерит и перфорация на чревната стена.

Симптоми като треска, възпалено гърло, грипоподобни симптоми, язва на устната лигавица, тежка обща слабост, хемоптиза, хеморагичен обрив могат да бъдат предвестници на животозастрашаващи усложнения.

Ако пациентът открие състояния, които водят до натрупване на значително количество течност в телесните кухини (хидроторакс, асцит), предвид удължаването на полуживота на лекарството при такива пациенти, терапията с Метотрексат-Ебеве трябва да се извършва с повишено внимание, преди започване на терапията с лекарството, течността трябва да се евакуира чрез дренаж. или да откажете да използвате лекарството.

Особено внимание трябва да се обърне при лечение на пациенти с инсулинозависим захарен диабет, тъй като са описани случаи на чернодробна цироза без предишно повишаване на активността на "чернодробните" трансаминази..

Подобно на други цитотоксични лекарства, метотрексатът може да причини развитието на синдром на туморен лизис при пациенти с бързо нарастващи злокачествени новообразувания. За да се предотврати развитието на това усложнение, е необходимо да се вземат подходящи мерки за поддържаща терапия. Употребата на метотрексат в комбинация с лъчева терапия може да увеличи риска от развитие на некроза на меките тъкани или остеонекроза.

Особено внимателно трябва да се следи състоянието на пациентите с предходна лъчетерапия, както и нарушеното общо състояние..

Дехидратацията може също така да засили токсичния ефект на лекарството Метотрексат-Ебеве, следователно, с развитието на състояния, които могат да доведат до развитие на дехидратация (тежко повръщане, диария), терапията с метотрексат трябва да бъде прекъсната, докато тези състояния не бъдат разрешени.

Описани са случаи на развитие на левкоенцефалопатия при пациенти, получаващи терапия с високи дози метотрексат, включително перорално приложение, в комбинация с калциев фолинат (без предишна лъчева терапия в областта на главата)..

Когато се използва метотрексат за остра лимфоцитна левкемия, може да се появи болка в левия епигастрален регион, поради развитието на възпалителен процес в капсулата на далака на фона на разпадането на туморните клетки.

Препоръчва се прекъсване на лечението с Метотрексат-Ебеве една седмица преди операцията и възобновяване една или две седмици след операцията. Трябва да се обърне специално внимание при употребата на метотрексат при пациенти с активни инфекции. Употребата на метотрексат при пациенти със синдром на имунна недостатъчност е противопоказана.

С повишаване на телесната температура (над 38 ° C) елиминирането на метотрексат се забавя значително. Метотрексат-Ebeve може да увеличи риска от развитие на новообразувания (главно лимфоми). Злокачествени лимфоми могат да се развият и при пациенти, получаващи ниски дози метотрексат-Ebeve. В такива случаи лекарството трябва да бъде отменено. Ако не се наблюдава спонтанна регресия на лимфома, се предписва терапия с други цитотоксични лекарства.

Преди започване на лечение с Метотрексат-Ебеве, трябва да се изключи бременност. Лекарството Метотрексат-Ebeve има ембриотоксичен ефект, допринася за прекъсване на бременността и формиране на фетални аномалии. Терапията с Метотрексат-Ebeve е придружена от инхибиране на сперматогенезата и овогенезата, което може да доведе до намаляване на плодовитостта. След прекратяване на лекарствената терапия тези ефекти спонтанно регресират. По време на периода на терапия с метотрексат-Ebeve и в продължение на шест месеца след завършването му, на пациентите се препоръчва да използват противозачатъчни мерки. Пациентите в репродуктивна възраст, както и техните партньори, трябва да бъдат информирани за възможния ефект на Метотрексат-Ebeve върху репродуктивния капацитет и развитието на плода. Мъжете в репродуктивна възраст трябва да бъдат предупредени за рисковете, бащинството не се препоръчва по време на лечението и в рамките на 6 месеца след отнемане на лекарството.

Тъй като по време на лечението може да се развие необратимо безплодие, мъжете трябва да обмислят възможността за криоконсервация на спермата в банка преди започване на лечението..

На фона на употребата на метотрексат се увеличава вероятността от развитие на дерматит и изгаряния на кожата под въздействието на слънчева и ултравиолетова радиация (UV). Не излагайте незащитената кожа на прекомерно излагане на слънце или злоупотребявайте с UV лампата (възможни реакции на фоточувствителност). Пациентите с псориазис могат да имат обостряне на заболяването поради UV лъчение по време на лечение с метотрексат.

При терапия с високи дози е възможно утаяване на метотрексат или неговите метаболити в бъбречните тубули. В такива случаи като превенция на това усложнение се препоръчва провеждането на инфузионна терапия и алкализиране на урината, докато се достигне рН 6,5-7,0 чрез перорално (5 таблетки от 625 mg на всеки 3 часа) или интравенозно приложение на натриев бикарбонат или ацетазоламид (500 mg перорално четири пъти на ден).

На фона на терапията с метотрексат е възможно обостряне на хроничния вирусен хепатит (реактивиране на вируса на хепатит В или С). Описани са и случаи на реактивиране на вируса на хепатит В след отнемане на метотрексат. Ако е необходимо да се предпише лекарството на пациент с анамнеза за вирусен хепатит, трябва да се извърши задълбочен клиничен и лабораторен преглед. Наличието на плеврален излив, асцит, нарушена стомашно-чревна обструкция, съпътстваща терапия с цисплатин, дехидратация, чернодробна дисфункция или намаляване на рН на урината забавя екскрецията на метотрексат, в резултат на което е възможно повишаване на концентрацията на лекарството в кръвната плазма. Изключително важно е да се идентифицира натрупването на лекарството в организма през първите 48 часа, тъй като е възможно развитието на необратими последици от лекарствената токсичност.

Трябва да се внимава особено при употребата на лекарството при пациенти в напреднала възраст, състоянието им трябва да се наблюдава по-често, отколкото при по-млади пациенти, за да се идентифицират ранните признаци на токсичност на терапията. При лечението на педиатрични пациенти трябва да се спазват протоколи за педиатрично лечение.

При педиатрични пациенти с остра лимфобластна левкемия може да се развие тежка невротоксичност при използване на средни (1 g / m2) дози метотрексат, който най-често се проявява клинично като генерализиран или частичен епилептичен припадък. Описано е развитието на левкоенцефалопатия и / или микроангиопатични калцификации по време на инструментални изследвания при такива пациенти.

С използването на високи дози метотрексат е описано развитието на преходни остри неврологични симптоми, които могат да се проявят, включително промени в поведението, локални нарушения на сетивните органи (включително краткотрайна слепота) и двигателната система и нарушени рефлекси. Точните причини за развитието на тези нежелани реакции са неизвестни..

Когато се използва метотрексат в доза над 100 mg / m 2, е необходимо да се използва спасителна терапия с калций с фолинат 42-48 часа след приложението на метотрексат.

Дозата на калциевия фолинат се определя в зависимост от размера на приложената доза метотрексат и продължителността на неговата инфузия. Концентрацията на метотрексат трябва да се определи след 24, 48 и 72 часа и, ако е необходимо, за дълъг период от време, за да се определи оптималната продължителност на терапията с калциев фолинат. Използването на метотрексат заедно с вливането на еритроцитна маса (в рамките на 24 часа) изисква внимателно проследяване на състоянието на пациента, тъй като е възможно повишаване на плазмената концентрация на лекарството.

Влияние върху способността за управление на превозни средства, механизми

Поради възможността за странични ефекти като сънливост, главоболие и объркване, трябва да се внимава при извършване на потенциално опасни дейности, които изискват повишена концентрация и психомоторна скорост. Ако се появят описаните нежелани явления, трябва да се въздържате от извършване на тези дейности.

Специални предпазни мерки при изхвърляне на неизползвани лекарствени продукти

Остатъците от лекарството, всички инструменти и материали, използвани за приготвяне на разтвори за инфузия на лекарството Methotrexat-Ebeve, трябва да бъдат унищожени в съответствие със стандартната болнична процедура за изхвърляне на цитотоксични отпадъци, като се вземат предвид действащите разпоредби за изхвърляне на опасни отпадъци.

Формуляр за освобождаване

Флакони / ампули
1 ml или 5 ml всеки в безцветни стъклени флакони (тип 1 Eur.F.), запечатани с гумена запушалка (Eur.F.), под алуминиева джанта, с отвор за игла в центъра, затворен със защитна тефлонова капачка.
1 ml или 5 ml в ампули, много чаша с точка на счупване.

Спринцовки (предварително напълнени)
По 0,75 ml, 1,0 ml, 1,5 ml или 2,0 ml в стерилни спринцовки за еднократна употреба, направени от безцветно стъкло (тип 1 Eur. F.), с бутало от полистирол, бутало от бромобутилова гума и полипропиленова спирачка, а също и с винтова капачка Luer и двойна защитна капачка, състояща се от външна пластмаса и вътрешна бромобутилова винтова капачка.

Вторична опаковка
Флакони / ампули
Една бутилка заедно с инструкции за употреба в картонена кутия.
10 ампули по 1 ml всяка или 5 ампули по 5 ml всяка в отворен или затворен PVC блистер.
1 блистер с инструкции за употреба в картонена кутия.

Спринцовки (предварително напълнени)
1 еднократна, стерилна, предварително напълнена спринцовка в комплект с 1 или 2 стерилни игли с автоматична система за защита на иглата (за предотвратяване на нараняване поради неволно убождане на иглата) или без в PVC блистер.
1 блистер с инструкции за употреба в картонена кутия.

Условия за съхранение

Срок на годност

Условия за почивка

Производител

Потребителските искове трябва да се изпращат до Sandoz CJSC:
125315, Москва, Ленинградски проспект, 72, бл. 3.

Статии За Бурсит